世界卫生组织将可损害健康的异常或过量脂肪累积定义为超重和肥胖，身体质量指数(BMI)≥25kg/m2时为超重，身体质量指数≥30kg/m2时为肥胖。据世界卫生组织调查，截至年1月全球十八岁以上成人中，超重和肥胖人群占52%左右。肥胖症是一种潜在的疾病，会引起心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾患等。因此肥胖症的治疗和预防就显得尤为重要。本文按时间顺序对用于治疗肥胖症的药物进行综述，并通过简要对比研究对减肥药未来的发展做出预测。
1未被批准上市及已被禁用的减肥作用药物
1.1天然药物及其提取物古时候肥胖症就已经被人们所察觉，那时候医学不够发达，人们只能使用呕吐和厌食的方式来控制肥胖，对具有抑制肥胖作用的药材及食品没有系统的研究和深入的临床验证。由于经济及技术等方面的制约，至今也没有一种作为减肥药被批准上市使用的天然药物，多数是以营养保健品的形式在市面存在。下面将对天然药物减肥作用机制进行简要分类:抑制肠道吸收类:水皂角叶［1］，葡萄种子［2］，鼠尾草中提取的酸类、酚类和三萜类物质［3］，西藏蕨麻，桔梗，橄榄苦苷，谷物胚芽，大*，草决明，防己等。降血糖、血脂类:柚子、知母、芒果苷、血竭、桑叶、连翘叶、苜蓿皂苷、山楂［4］、*连［5］、人参皂苷、肉桂［6］、芦荟、仙人掌、郁金［7］、*芪、平菇、雪莲果［8］、垂柳叶［9］。促进代谢类:金银花、咖啡、青梅、向日葵等忍冬科与菊科植物［10］，麻*、红茶、绿茶、黑茶、乌龙茶、普洱茶、*花椒、树莓酮、罗梦果、大蒜、苦参、芍药、望江南、槟榔、桑白皮等。中枢抑制类:杏仁、荆芥、白术、枳木具［11］、栀子、茵陈、知母、血竭、桑叶等。脂肪酸合成酶抑制剂:丁香、高良姜、甘草、何首乌、桑寄生、银杏叶、菊花、杜仲叶［12，13］等。天然药物成分复杂，有效成分的提取鉴定和作用机制的研究比较困难，研究进展的速度很慢，不过组合用药好，副作用小，研究价值很大
1.2化学类药物由于运动或食物等不能达到减肥效果，因此以人工合成的甲状腺激素为代表的化学药物开启了人们使用药物治疗肥胖症的先河，类似的激素类药物还有如:绒毛膜促性腺激素、生长激素、脂解激素等。激素类药物副作用较大，依赖性强［14，15］而被禁用。中枢抑制类药物是人们开发研制品种最多的一类减肥药，但由于人们对其作用机制和副作用的认识还不够透彻，导致了多种悲剧的发生。还有很多研发出的药物未上市或被禁用，如氯苯咪吲哚、舍曲林、依考匹泮、吗吲哚、环咪唑吲哚等吲哚类物质［16］。上世纪60年代，洋地*、甲状腺激素和安非他明的混合使用曾风靡一时，但因不合理配比使用，导致死亡的悲剧发生而被终止。
这些减肥药在过去的不同时段产生了较大的影响，给人们理性地选择和使用减肥药敲响了警钟。总的来说，虽然过去减肥药让人们付出了沉痛的代价，但过去多种减肥药临床和使用的经验，为后续减肥药进一步研发奠定了理论基础。
1.3生物类药物生物药在抗菌方面研究和发展较快，在减肥作用方面也有了新的进展，陈惠等［17］就脂肪酸合酶抑制剂对减肥的作用进行了相关研究，并发现蓝色头孢菌霉的代谢产物浅蓝菌素能有效地与脂肪酸合成酶中的半胱氨酸巯基结合，有效地抑制脂肪酸合成酶的活性。由于其结构性质不稳定，该化合物没有进入临床试验。但研究并没有停止。以浅蓝菌素为模板合成出C75、S8小分子化合物有较好的减肥效果，但安全性、稳定性有待进一步研究。左旋肉碱是从红肉中提取出来的一种类维生素，SatoshiOdo［18］、Cen-ter［19］对左旋肉碱进行了人、猫的临床试验，发现左旋肉碱具有促进脂肪酸氧化的作用，加上适当运动效果更好。目前虽然没有作为减肥药被批准上市，而作为营养保健品却在网络上广泛销售，但也是饱受争议的减肥产品。具有潜在减肥效果的生物类物质还有鹿茸［20］、甲壳质、硫酸软骨素、几丁聚糖、壳聚糖、缩胆囊素、食欲素等，皆处于不同研究阶段［15］。
2现有批准上市的减肥药
通过对前期减肥药的使用经验，现代减肥药的研发更加注重其安全性，研发的思路更加广泛，如不同作用机制的研究，药物的组合使用，生物药或中药的化学合成与结构修饰等。与过去的减肥药相比，现代流行的一些减肥药有了明显的进步，具有安全性高、作用机制种类多、针对性强、副作用小的优点。
2.1奥利司他(orlistat)年4月FDA批准Hoff-mann－LaRoche公司的奥利司他在美国上市。该药是欧盟目前认准的唯一减肥药。奥利司他是一种胃和胰脂肪酶抑制剂，能有效地降低肥胖患者胃肠道的消耗和吸收能力［21］，进而起到减肥效果。作为长期治疗肥胖用药，治疗效果显著，但耐受性较差，容易引起脂肪泻、腹胀、大便紧迫感、大便失禁、油性大便等胃肠道的不适［22］，同时也发现有肝损伤的案例。虽然肠道抑制剂类药物安全性较高，但其常见副作用也给使用者带来了很多困扰。
2.2氯卡色林(lorcaserin)年6月FDA批准Arena和Eisai公司的氯卡色林作为中长期减肥药使用在美国上市。其作用机制:激动中枢神经系统作用5－羟色胺2c受体来控制食欲［23］，避免了5－羟色胺2b受体和2a受体引起的心脏瓣膜等副作用。由FDA委员会发布关于该药后期使用过程中发现有潜在的心脏瓣膜副作用，同时还存在一些不良反应，如上呼吸道感染、头痛、头晕和恶心等，长期服用该药可能有潜在的患肿瘤、精神疾病和心血管疾病的危险［24，25］，上述三种潜在的危险还在临床研究和验证当中。氯卡色林对中枢神经作用机制更加明确，针对性更强，安全性更高，为目前中枢作用类减肥药的又一个精准治疗药物。
2.3芬特明/托吡酯缓释剂(phentermine/topiraate)年6月FDA批准VIVUS公司的芬特明和托吡酯的组合用药可作为长期使用的减肥药在美国上市。年10月托吡酯由FDA批准作为抗癫痫药物使用，现作为减肥药的作用机制还不明确，可能含有碳酸酐酶影响味觉和抑制γ－氨基丁酸(GABA)的传输，从而降低食欲［26，27］。利用芬特明和托吡酯的组合使用，不但可以减少托吡酯使用量，而且比单独使用效果更好，副作用更小。常见副作用主要有口干、便秘、失眠、心悸、头晕和味觉障碍等症状［28］，以及致畸作用，但研究也发现该组合用药可以预防心血管疾病的发生［29，30］。该组合制剂减肥效果明显，但对神经系统的影响也是不容忽视。
2.4美曲普汀(metreleptin)Amylin制药公司生产的一种瘦素类似物———美曲普汀，在年2月被FDA批准在美国上市。从年开始对瘦素进行研究，且到目前为止，美曲普汀为第一个问世的瘦素类药物。美曲普汀作为瘦素类似物可以弥补瘦素的缺乏，抑制脂肪的代谢障碍。该药主要有恶心、呕吐、血糖下降、淋巴结异常等不良反应。同时，FDA警告说美曲普汀不适合没有确诊为先天性或获得性脂肪代谢障碍的肥胖症患者，相关方面的研究并不透彻，目前还属于孤儿药。
2.5纳曲酮/安非他酮组合剂(bupropion/naltrexone)年9月FDA批准Takeda和Orexigen公司联合研制开发的纳曲酮/安非他酮组合剂，作为长期辅助减肥药物在美国上市。纳曲酮是一个减轻体重量最小的阿片受体拮抗剂，抑制激素对细胞的作用，减少摄入量［31］。安非他酮通过中枢作用，增加饱腹感，增加代谢，减轻体重，会产生恶心、便秘、头痛、失眠等不良反应，同时也发现该药对胎儿有致畸作用。目前该组合用药只用于较肥胖患者使用。其他潜在的副作用还在观察阶段。
2．6利拉鲁肽(liraglutide)年12月FDA批准NOVONORDISK公司的减肥药利拉鲁肽(商品名为Saxenda)，用做长期减肥药在美国上市。其作用机制为利拉鲁肽是胰高血糖素样肽－1(GLP－1)，是内分泌细胞分泌的一种肠促胰岛素激素。进食后，GLP－1随血液进入肌体多个器官，促进胰岛素分泌，延迟餐后胃排空，促进胰岛素的β细胞的增长，增加饱腹感［32］，进而起到减肥的作用。该药与治疗2型糖尿病的Vic-toza含有相同的有效成分，只是使用剂量有差别。其常见副作用为恶心、腹泻、便秘、呕吐、低血糖、食欲下降。该药适用于较肥胖患者，但目前长期使用的安全性还需考查。
通过对以上近期治疗肥胖症的药物的研究，发现现代的减肥药较过去的研究范围更广，安全性更高。研究者虽然对引起肥胖和治疗肥胖的相关机理也有了较全面的理解和认识，但对于药物主要作用消化系统、神经系统和内分泌系统的药代动力学研究缺乏更系统的认识，导致无法控制药物的副作用。
3未来可能出现的减肥药
基于过去和现代流行的减肥药的系统研究，可以发现减肥药作用机制的多样性，对减肥药安全性的日益重视是未来减肥药必然的走势，因此以下药物可能会成为未来减肥药的不错选择。
3.1β3肾上腺受体激动剂β3肾上腺受体属于G蛋白偶联受体中的一种，β3肾上腺受体激动剂能有效地增加褐色组织产热，促进白色脂肪分解，是较理想的减肥药物［33］。目前国外药企正努力研发当中的β
3受体
激动剂有美国惠氏公司研制的CL，处于Ⅱ期临床的赛诺菲公司的SRA和Kyorin公司的N－、处于Ⅰ期临床试验的布迈公司的BMS－、，以及辉瑞公司的CPl等。
3.2BeloranibZafgen生物医药公司的产品belo-ranib能够治疗下丘脑损伤造成的肥胖症，Zafgen公司表示beloranib这种小分子药物能够通过抑制甲硫氨酸氨肽酶2来抑制饥饿感，同时还能消耗体内脂肪维持身体机能。目前Ⅱ期临床的结果令人满意，这将是减肥药中的另一“重磅炸弹”。
3.3FexaramineSalk研究生研制出新型减肥药物Fexaramine。FXR是多个组织器官上配体激活的转录因子［34］，fexaramine为肠道FXR的激动剂，防止食物引起的体重增加，同时促进白色脂肪的褐变与肌体消化产热。试验发现该药物还能弥补造成肥胖的相关缺陷，增加抗炎能力。该药目前正准备进入临床试验。
3.4Pramlintide美国Amyli制药公司研制的普兰林肽(Pramlintide)降糖药物，为胰淀粉样多肽类似物，临床发现具有减肥作用，目前正对减肥作用进行研究。
4结语
通过对过去和现在较流行的减肥药的分析，发现减肥药的种类虽然繁多，但长期使用的安全性较低。中药减肥药治疗效果虽然不高，但可作为“食疗”的方式治疗，安全性较高，对中药中有效成分的提取和鉴定，有待进一步研究。化学类减肥药虽然种类繁多，但多数化合物在复杂的中枢神经系统中，对类似的受体都有一定的作用，从而引起不可避免的相应副作用。生物类药物兼具中药安全性高和化学药治疗效果明显的优点，但对该类药物的研发比较困难。因此三类药物的协同研究是未来药物开发的新思路。同时前期相关研究进展对未来减肥药的进一步研究提供了理论和实践的基础，但研制出疗效好、副作用低的精准治疗药还有待研究。
